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    真核生物DNA損傷修復機理研究取得新進展

    發布時間:2018-12-09發布人:

     近日,滕脈坤教授、姚雪彪教授帶領的研究組揭示了人類范可尼貧血互補群蛋白M (FANCM)與其關聯因子蛋白復合物MHF1/MHF2的三元復合物結構,以及此三元復合物之間的分子識別和相互作用新機制,為范可尼貧血的致病機理研 究提供了新的線索和思路。此發現將推動人們對人類細胞復制叉監督修復機制和著絲粒組裝過程的深入理解。相關研究成果于4月17日在線發表在Nature子 刊Nature Communications上。
      范可尼貧血是一種非常罕見的遺傳疾病,該病患者具有自身染色體不穩定的基本特征,常表現出對癌癥的易感性。目前人們已經發現了13種范可尼貧血互補群 蛋白質及其關聯因子,它們均為DNA鏈間交聯損傷修復通路關鍵蛋白。其中FANC-A、-B、-C、-E、-F、-G、-L和-M等8種FA蛋白與另外4 種關聯因子(FAAP24、FAAP100、MHF1/MHF2)組成FA核心復合體,行使E3泛素連接酶功能。FANCM為FA核心復合體中的必需組 分,具有DNA結合能力,并可介導核心復合體與DNA的結合,其缺失或突變會導致核心復合體喪失泛素化連接酶活性。組蛋白樣FANCM結合蛋白 MHF1/MHF2可促進FANCM的DNA支鏈遷移活性。
      該研究組利用X射線晶體學、生物化學及細胞生物學技術手段分別解析了人類MHF1/MHF2二元復合物和MHF1/MHF2與FANCM蛋白 661-800區段三元復合物的三維結構,首次發現MHF1和MHF2自身可形成緊密的四聚體,FANCM蛋白661-800區段通過雙“V”字構型與之 結合,并形成全新的DNA結合位點(下圖)。


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      胞內免疫熒光共定位實驗及體外生化實驗證明,MHF1-MHF2復合物與FANCM之間的結合狀態直接決定了FANCM的細胞定位,且已發現的范可尼 貧血致病突變體正是通過干擾上述相互作用關系影響了FANCM蛋白的亞細胞定位。這一原創性的發現初步闡明了FANCM蛋白在DNA損傷修復過程中的作用 機理,并為范可尼貧血的致病機理研究提供了新的線索和思路。
      在該項研究中,滕脈坤研究組完成了結構解析、科學問題發現及生化驗證等工作,姚雪彪研究組提供了必要的細胞生物學證據,完善了相關論據。該項研究受到國家自然科學基金委、科技部、中科院、教育部以及安徽省自然科學基金等的資助。
      近年來,滕脈坤教授領導的研究組完成了多項真核生物基因調控相關結構機理研究,重要成果先后發表在生物領域權威學術期刊如《美國科學院院刊》 [PNAS. (2011)]、《細胞研究》[Cell Res.(2011)]和《生物化學雜志》[J. Biol. Chem.(2012)]上。


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